Comitetul pentru Produse Medicamentoase de Uz Uman al Agentiei Europene a Medicamentului, CHMP, anunta recomandarea KEYTRUDA® (pembrolizumab),  terapia MSD, in tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular metastatic pentru prima linie de tratament la pacientii ale caror tumori prezinta niveluri crescute ale expresiei PD-L1 si care nu prezinta mutatii tumorale pozitive EGFR sau ALK.

Opinia pozitiva din partea CHMP se bazeaza pe datele obtinute in studiul KEYNOTE-024, care demonstreaza rate ale supravietuirii generale  si ale supravietuirii fara progresia bolii, superioare cu Keytruda comparativ cu chimioterapia.

KEYTRUDA® (pembrolizumab) este primul tratament anti-PD-1 care primeste din partea CHMP opinie pozitiva pentru tratamentul pacientilor cu diagnostic de carcinom pulmonar non-microcelular metastatic netratati anterior si ale caror tumori prezinta niveluri crescute ale  PD-L1.

Comunicat de presă
____________________________________________________________________________

Comitetul pentru Produse Medicamentoase de Uz Uman al Agenției Europene a Medicamentului, CHMP, recomandă KEYTRUDA® (pembrolizumab), terapia MSD, în tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular metastatic pentru prima linie de tratament la pacienţii ale căror tumori prezintă niveluri crescute ale expresiei PD-L1 şi care nu prezintă mutații tumorale pozitive EGFR sau ALK
Opinia pozitivă din partea CHMP se bazează pe datele obţinute în studiul KEYNOTE-024, care demonstrează rate ale supraviețuirii generale şi ale supravieţuirii fără progresia bolii, superioare cu Keytruda comparativ cu chimioterapia

KEYTRUDA® (pembrolizumab) este primul tratament anti-PD-1 care primeşte din partea CHMP opinie pozitivă pentru tratamentul pacienţilor cu diagnostic de carcinom pulmonar non-microcelular metastatic netrataţi anterior şi ale căror tumori prezintă niveluri crescute ale PD-L1

Bucureşti, 17 ianuarie 2017 MSD a anunțat că a primit din partea Comitetului pentru Produse Medicamentoase de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) opinie pozitivă care recomandă aprobarea KEYTRUDA® (pembrolizumab) terapia MSD anti-PD-1, în tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular metastatic pentru prima linie de tratament la pacienţii ale căror tumori prezintă niveluri crescute ale expresiei PD-L1 (scor tumoral proporţional [TPS] ≥ 50% ) şi care nu prezintă mutații tumorale pozitive EGFR sau ALK. 1

Opinia pozitivă a CHMP va fi revizuită de către Comisia Europeană. O decizie finală este aşteptată în primul trimestru al anului 2017. KEYTRUDA este în acest moment aprobată în Europa pentru tratamentul carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 și cărora li s-a administrat anterior cel puțin o schemă de chimioterapie. Pacienților cu mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive trebuie, de asemenea, să li se fi administrat tratament aprobat pentru aceste mutații înaintea administrării KEYTRUDA.

“Cancerul pulmonar reprezintă principala cauză de deces în Europa, astfel încât anunţul de astăzi reprezintă un pas înainte pentru mulţi pacienţi din Europa. Dacă va fi aprobat, pacienţii cu diagnostic de cancer pulmonar non-microcelular metastatic ale căror tumori prezintă niveluri crescute ale expresiei PD-L1 ar putea primi Keytruda în locul chimioterapiei, ca tratament de primă linie", a declarat Dr. Roger Dansey, prim-vicepreședinte și coordonatorul ariei terapeutice de dezvoltare a oncologiei în stadii avansate, din cadrul MSD Research Laboratories.
"Suntem determinaţi să colaborăm cu guvernele şi alţi factori de decizie implicaţi pentru a ne asigura ca medicamentul KEYTRUDA să fie disponibil pacienților din Europa, cât mai repede posibil."

Datele care susțin opinia pozitivă a CHMP s-au bazat pe rezultatele obţinute în studiul clinic Keynote – 024, care a demonstrat rezultate superioare în ceea ce priveşte supraveţuirea generală şi supravieţuirea fără progresie a bolii cu KEYTRUDA (pembrolizumab), comparativ cu chimioterapia la pacienţii ale căror tumori prezintă un nivel ridicat al expresiei PD-L1 şi care nu prezintă mutații tumorale pozitive EGFR sau ALK 8

KEYNOTE-024 este un studiu clinic de faza 3, deschis, randomizat, care a evaluat KEYTRUDA în monoterapie în doză fixă de 200 mg comparativ cu standardul de tratament, chimioterapia pe bază de săruri de platină pentru tratamentul pacienţilor cu diagnostic de cancer pulmonar non-microcelular în stadiu metastatic atât cu histologie scuamoasă cât şi non-scuamoasă. Studiul a înrolat pacienți care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie sistemică pentru boala lor metastatică, şi ale căror tumori prezentau un nivel ridicat al expresiei PD-L1 şi fără mutații tumorale pozitive EGFR sau ALK.

Despre cancerul pulmonar

Cancerul pulmonar, care se formează în ţesuturile plămânilor, este cauza principală a mortalităţii prin cancer la nivel mondial 3,4. În fiecare an, mai mulţi oameni mor de cancer de pulmonar decât suma deceselor cauzate de cancer de colon, de sân şi de prostată5. Cele două tipuri principale de cancer pulmonar sunt cel cu celule mici şi cel non-microcelular (fără celule mici).3
Cancerul pulmonar non-microcelular este cel mai întâlnit tip de cancer, fiind responsabil pentru 85% dintre cazuri 6. Rata supravieţuirii la 5 ani a pacienţilor cu cancer pulmonar metastatic (stadiu IV) este estimată la doar 2%. 7

Despre KEYTRUDA® (pembrolizumab) 2
KEYTRUDA este un anticorp monoclonal umanizat care funcționează prin creșterea capacității sistemului imunitar al organismului de a detecta și de a lupta împotriva celulelor tumorale. KEYTRUDA se leagă de receptorul 1 (PD-1) cu rol în controlul morții celulare programate și blochează interacțiunea acestuia prin liganzii PD-L1 şi PD-L2. Receptorul PD-1 este un reglator negativ al activității celulelor T, care s-a dovedit a fi implicat în controlul răspunsurilor imune ale celulelor T. KEYTRUDA potențează răspunsurile celulelor T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea legării PD-1 de PD-L1 și PD-L2, care sunt exprimate în celulele ce prezintă antigenul și pot fi exprimate de tumori sau alte celule din micromediul tumoral.

Doza recomandată de KEYTRUDA este de 2 mg/kg administrată intravenos pe durata a 30 de minute la fiecare 3 săptămâni. Pacienților trebuie să li se administreze KEYTRUDA până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

KEYTRUDA indicaţii aprobate în România:

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienți adulţi.

KEYTRUDA este indicat pentru tratamentul carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici
(NSCLC, non-small cell lung carcinoma), local avansat sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 și cărora li s-a administrat anterior cel puțin o schemă de chimioterapie. Pacienților cu mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive trebuie, de asemenea, să li se fi administrat tratament aprobat pentru aceste mutații înaintea administrării KEYTRUDA.

Informații de siguranță selectate despre KEYTRUDA (Pembrolizumab) 2
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab (vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos)
Siguranța pembrolizumab a fost evaluată la 2799 pacienți cu melanom în stadiu avansat sau NSCLC în cadrul studiilor clinice în care s-au utilizat trei doze (2 mg/kg la fiecare 3 săptămâni sau 10 mg/kg la fiecare 2 sau 3 săptămâni). La acest grup de pacienți, cele mai frecvente reacții adverse (> 10%) la pembrolizumab au fost fatigabilitatea (24%), erupţia cutanată tranzitorie (19%), pruritul (18%), diareea (12%), greața (11%) și artralgia (10%). Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie.

Reacţii adverse mediate imun:
Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab.

În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de KEYTRUDA dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală

Alte reacţii adverse mediate imun:
În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab: uveită, artrită, miozită, pancreatită, reacții cutanate severe, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.

Reacții asociate administrării în perfuzie:

În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.

Reacții adverse mediate imun

Pneumonita mediată imun
Pneumonita a survenit la 94 (3,4%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3, 4 sau 5 la 36 (1,3%), 25 (0,9%), 7 (0,3%), respectiv 4 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul pneumonitei a fost de 3,3 luni (interval: 2 zile până la 19,3 luni). Durata mediană a fost de 1,5 luni (interval: 1 zi până la 17,2+ luni). Pneumonita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 36 (1,3%) pacienți. Pneumonita s-a remis la 55 pacienți.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

Colita mediată imun

Colita a survenit la 48 (1,7%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 10 (0,4%), 31 (1,1%), respectiv 2 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul colitei a fost de 3,5 luni (interval: 10 zile până la 16,2 luni). Durata mediană a fost de 1,3 luni (interval: 1 zi până la 8,7+ luni). Colita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 15 (0,5%) pacienți. Colita s-a remis la 41 pacienți.
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4.
Hepatita mediată imun
Hepatita a survenit la 19 (0,7%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 4 (0,1%), 12 (0,4%), respectiv 2 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul hepatitei a fost de 1,3 luni (interval: 8 zile până la 21,4 luni). Durata mediană a fost de 1,8 luni (interval: 8 zile până la 20,9+ luni). Hepatita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 6 (0,2%) pacienți. Hepatita s-a remis la 15 pacienți.

Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.

Nefrita mediată imun
Nefrita a survenit la 9 (0,3%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 3 (0,1%), 4 (0,1%), respectiv 1 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul nefritei a fost de 5,1 luni (interval: 12 zile până la 12,8 luni). Durata mediană a fost de 3,3 luni (interval: 12 zile până la 8,9+ luni). Nefrita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 3 (0,1%) pacienți. Nefrita s-a remis la 5 pacienți.
Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4
Endocrinopatii mediate imun
Hipofizita a survenit la 17 (0,6%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 6 (0,2%), 8 (0,3%), respectiv 1 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul hipofizitei a fost de 3,7 luni (interval: 1 zi până la 11,9 luni). Durata mediană a fost de 4,7 luni (interval: 8+ zile până la 12,7+ luni). Hipofizita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 4 (0,1%) pacienți. Hipofizita s-a remis la 7 pacienți, în 2 cazuri existând sechele.
Hipertiroidismul a survenit la 96 (3,4%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2 sau 3 la 22 (0,8%), respectiv 4 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul hipertiroidismului a fost de 1,4 luni (interval: 1 zi până la 21,9 luni). Durata mediană a fost de 2,1 luni (interval: 3 zile până la 15,0+ luni). Hipertiroidismul a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 2 (< 0,1%) pacienți. Hipertiroidismul s-a remis la 71 (74%) pacienți.

Hipotiroidismul a survenit la 237 (8,5%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2 sau 3 la 174 (6,2%), respectiv 3 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul hipotiroidismului a fost de 3,5 luni (interval: 1 zi până la 18,9 luni). Durata mediană nu a fost atinsă (interval: 2 zile până la 27,7+ luni). Un pacient (< 0,1%) a întrerupt tratamentul cu pembrolizumab din cauza hipotiroidismului. Hipotiroidismul s-a remis la 48 (20%) pacienți.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei

Cancerul este ținta noastră

Scopul MSD este acela de a transforma știința avansată în medicamente oncologice inovatoare, pentru a ajuta pacienții ce suferă de cancer din toată lumea. În MSD Oncologie, pasiunea noastra este de a-i ajuta pe oameni în lupta împotriva cancerului, şi ne angajăm să sprijinim accesul facil la medicamentele noastre. Ne concentrăm pe continuarea cercetării în imuno-oncologie și accelerăm fiecare pas al acestei călătorii – din laborator la clinică – pentru a putea aduce speranță oamenilor care suferă de cancer.
Pentru mai multe informații despre studiile noastre clinice în oncologie, vizitați site-ul www.merck.com/clinicaltrials

Despre MSD
MSD este în prezent un lider mondial în industria sănătăţii şi contribuie la crearea unei stări de sănătate mai bune în întreaga lume. MSD operează în peste 140 de ţări pentru a furniza solutii inovatoare de servicii medicale prin medicamentele pe bază de prescripţie medicală, vaccinuri, terapii biologice şi produse pentru uz uman şi pentru sănătatea animalelor . În plus, se angajează să îmbunătăţească accesul la servicii medicale prin politici, programe şi parteneriate desfăşurate pe scară largă.

Keytruda CHMP opinie pozitiva accesat la 20/12/2016: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003820/smops/Positive/human_smop_001066.jsp&mid=WC0b01ac058001d127

 KEYTRUDA (Pembrolizumab) Rezumatul caracteristicilor produsului August 2016

National Cancer Institute. NCI Dictionary of Terms. Available at: http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=445043.

WHO. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012; lung cancer. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=lung.

WHO. GLOBOCAN 2012: Estimated incidence, mortality and 5-year prevalence: both sexes. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.

American Cancer Society. Lung cancer (Non–Small Cell). Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003115-pdf.pdf. 

WHO. 5.1 Lung Cancer. In: Stewart BW, Wild CP, eds. World Cancer Report 2014. Lyon, France: WHO Press; 2014: 520-540.
New England Journal of Medicine: Martin Recket et all “Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer”